Un tragico incidente riunisce le vite di tre persone: Paul, Jack e Cristina. Dopo la tragedia Paul deve confrontarsi con la sua mortalità, Cristina decide di scendere a termini con il suo presente e, forse, il suo futuro, e la fede di Jack viene messa a dura prova. Se qualcuno di loro riuscirà a ritrovare un equilibrio, sarà a costo dell'equilibrio dell'altro. 21 grammi è il peso dell'anima di una persona, il peso che si perde quando si muore...
Un tragico incidente che coinvolge una coppia di americani in Marocco provoca una catena di eventi che coinvolgono quattro famiglie in altrettante nazioni del mondo. Legati dalle circostanze, ma divisi dai continenti, dalla cultura e dalle lingue, tutti i personaggi scoprono che alla fine è la famiglia l’unica realtà in grado di offrire conforto.
In un sobborgo di Città del Messico, il giovane Ottavio vive con la madre, il fratello Ramiro e la moglie di quest'ultimo con il loro bambino. Ramiro picchia spesso la moglie Susana. Ottavio, che è innamorato di lei, assiste senza poter fare niente, ma un giorno decide di cambiare quella precaria vita che conduce, e di scappare, portando via Susana che dice di essere disposta a seguirlo. I soldi per mantenersi li ottiene con i combattimenti dei cani che si svolgono con frequenza nel suo quartiere. Mentre Ottavio incarica Susana di mettere da parte i guadagni, i rapporti con il fratello sono sempre più tesi, e peggiorano del tutto quando Ramiro, minacciato di morte da sicari della zona, fugge con la moglie e con i soldi.